早在无国界医生创立（1971年）之前，向有需要的人群提供紧急食品和药物援助的组织（例如樂施會）就已经存在了。创立于1863年的国际红十字会（CICR/ICRC），是受战争及自然灾害影响的人民接受紧急食品及药物援助的主要来源。第二次世界大战之后，国际红十字会因对屠杀保持沉默而开始受到批评。一些人（例如无国界医生的创始人之一貝爾納·庫希內（Bernard Kouchner））则认为，在危机的状况下，该组织的模稜兩可的中立就是共犯。
尼日利亚内战中罹患恶性营养不良的孩子
在1967-1970年的尼日利亚内战中，尼日利亚军队包围並封锁了新独立的东南地区，比夫拉。当时，法国是唯一一个支持比夫拉人的大国（英国、前苏联和美国皆站在尼日利亚政府一边），而且外界对封锁区内的情况一无所知。贝尔纳·库什内当时是通过法国红十字会志愿前往被包围的比夫拉的医院和哺育中心的法国医生中的一员。红十字会要求志愿者们签署一份被部分人（像庫希內和他的支持者们）认为是禁口令的协议，来保持该组织无条件的中立。庫希內和其他法国医生签署了这份协议。
进入尼日利亚之后，这些志愿者，以及比夫拉的医疗工作者和医院受到了尼日利亚军队的攻击，并且目睹了平民被杀害和在封锁中忍饥挨饿。庫希內也目睹了这些场面，特别是大量饥饿的儿童。当他回到法国之后，他公开批评尼日利亚政府和红十字会看似同谋一样的行为。在其他法国医生的帮助下，庫希內将比夫拉置于媒体的聚光灯下，并呼吁国际社会的回应。庫希內领导下的这些医生，决定成立一个新的，不理会政治或信仰界限而以受害者利益为先的救助组织。[3]
在Kouchner離開後，Malhuret和Rony Brauman帶給無國界醫生組織極大的改變。1979年12月，蘇聯入侵阿富汗後，無國界醫生立即展開實地救援的任務，提供醫藥援助給伊斯蘭游擊隊戰士。1980年二月，無國界醫生公開譴責赤棉。1984年衣索比亞爆發大飢荒，無國界醫生於該國成立營養計畫，但1985年因譴責衣索比亞濫用國際援助及武裝移民遭到驅逐。1986年薩爾瓦多發生大地震後，無國界提供水源給該國首都聖薩爾瓦多。
1982年，Malhuret和Rony Brauman（在1982年成為該組織的會長），藉由郵件介紹資金募集活動增加捐款收入，促使該組織財務獨立。1980年代，法國無國界醫生（1971）促使多國成立無國界醫生行動中心（管理救援項目的總部）：比利時在1980年成立、瑞士在1981年、荷蘭於1984年、西班牙則成立於1986年。盧森堡是第一個分部（負責籌款、招募海外工作人員、推廣及技術救援），成立於1986年。在1990年代，多數的國家都成立分部：希臘、美國成立於1990年，加拿大成立於1991年、日本在1992年成立、英联邦及義大利於1993年成立、1994年澳大利亞也成立分部；而後還有德國、奧地利、丹麥、瑞典、挪威、英屬香港，沙烏地阿拉伯則稍晚成立。2007年香港办事处在中華人民共和國广州成立代表处，为无国界医生于中国大陆的救援项目提供支持。
成員傷亡事件
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除了要面对在战地和瘟疫区的死伤威胁，无国界医生志愿者有时还会因为政治原因被攻击或绑架。在一些进行内战的国家中，对其中单方的人道主义援助会被认为是对敌方的帮助，并因而被袭击，例如：
无国界医生北高加索代表团团长Arjan Erkel在俄罗斯達吉斯坦共和国被绑架，从2002年8月12日到2004年4月11日一直被扣留作人质。
2004年6月2日，5名无国界医生工作者在阿富汗巴德吉斯省Khair Khāna（英语：Khair Khāna）附近遭埋伏牺牲，他们分别是：阿富汗人Fasil Ahmad和Besmillah、比利时人Helene de Beir、挪威人Egil Tynaes、以及荷兰人Willem Kwint。阿富汗政府没有逮捕凶手。塔利班发言人Abdul Hakim Latifi发表言论对这次袭击负责。自2003年开始，共计30多位无国界医生的成员在阿富汗陆续遇害身亡。7月28日，无国界医生因为因成员没有充分的安全保障，所以决定退出已驻守有24年的阿富汗地区、将医疗工作交接给阿富汗政府当局。无国界医生在他们的刊物中发表文章斥责塔利班和美国军方。他们谴责塔利班以救援工作者为袭击目标：“这一恐怖袭击意味着塔利班拒绝接受中立的人道主义行动。”对美国军方方面，他们谴责：“这次恐怖袭击矛头直接指向人道救援工作者，因为恐怖分子认为美国暗地里一直寻求与人道救援组织合作以达到军事和政治的野心。无国界医生公开谴责这种合作会被军方利用作赢取民心。如果这样，所提供的救援就不再被视为中立的行为，这样会危及人道主义志愿者的生命安全并使需要帮助的人得不到帮助。2004年5月12日，无国界医生公开谴责阿富汗南部的联合军散发传单称如果塔利班和阿爾蓋達組織想继续得到救援就必须提供他们的訊息。”
2022年爆發俄烏戰爭後，無國界醫生團隊持續在烏克蘭為被戰爭影響或被迫逃離的人們提供緊急醫療援助。2023年2月2日，無國界醫生皮特·利德（Pete Reed）在烏克蘭巴赫穆特協助疏散平民時，被飛彈擊中而遇難。[4]